生产无菌药品的背景环境—B级区换气次数实测分析

摘要：对三处用于无菌药品生产的无菌室进行了实测，实测中改变换气次数，或改变系统中某一部分运行状态，测定洁净度、自净时间、换气次数的变化关系，并和理论结算项比较，认为理论计算只需40次以下换气次数可实现B级区达5级的结果，在实测中得到验证。

关键词：无菌药品、B级区、换气次数、灌封

Abstract: Field tests wereconducted in three facilities used for sterile medicine manufacture. ACH rateand system status was changed to determine the relationship of cleanliness,clean up period and ACH rate. The test results illustrate that the theoreticalcalculation results of 40 per hour or even lower could satisfy the cleanlinessrequirements of ISO 5 for Grade B area are validated.

Keywords: Sterile medicinalproduct, Grade B area, Air change rate(ACH), Filling

0 前言

关于确定生产无菌药品的背景环境-B级区换气次数的方法已另有文章介绍，本文给出了实测的分析研究。

实测的目的不是为了通过测洁净度去知道现有一些B级区的洁净度是否能达到5级。因为一些洁净室在某些较低换气次数下，经过几十分钟甚至更长些时间的运行，静态可以接近甚至达到5级，这并不能解决新GMP的问题：新版GMP限定在两个班次之间，15~20min内达到5级，多大的换气次数才能这么快的实现自净呢？同时又兼顾从早晨上上班后的原始浓度自净到5级，即起码要有多大的换气次数——即下限换气次数呢？所以本论文就通过换气次数与可达到标准的自净时间的关系，分析GMP规定的B级区指标能否实现。

1 测试仪器及方法

风量测定：采用TSI8375风量罩或TSI 8386A多功能风速仪配合风筒进行测量。

含尘浓度测定：MetOne237B激光粒子计数器，采样流量2.83L/min，及TSI9350-02型激光粒子计数器，采样流量50L/min。

自净时间测定方法：关闭房间送风，开门引入室外大气尘或在室内使用巴兰香发烟，并用摇头风扇吹匀。当在选定测点测到含尘浓度高于7级上限时，停止引入大气尘或停止发烟，同时开启两区送风，并于选定测点继续监测浓度的下降。按《洁净室施工及验收规范》的规定，测试自净时间时可只在室中心一点测定，但本测定采用多点测量，以时间最长一点为准。

2 实测结果及分析

2.1 关于某新建小容量无菌注射剂车间的实测

本课题首先选择了新建成尚未正式生产的小容量注射剂车间作为实测工程。该车间年产1亿5千万瓶小容量注射剂。

整个车间位于二楼，建筑面积5000m²：其中灌封室由A级+B级区组成，A级区为工艺自带顶部层流的灌封机3台，封装到顶，其约占去天花12m²。

B级区为灌封室除灌封机外的其他背景环境，设有系统送风口和自净送风口，其中，自净送风口为独立的自循环系统末端。面积约107.4m²，扣除灌封机占的面积，约95.4m²，净高2.8m，见图1。

图1 灌封室平面

图中大送风口为系统高效过滤器（1170×570×80）送风口，额定风量2000m³/h，8个。

图中小送风口为自净高效过滤器（610×610×220）送风口，额定风量1500m³/h，7个。

回风口设于两侧墙的下部（图中未见）。

测定条件见表1所示。

在a、b两种条件下，换气次数的大小是由调整系统风机频率及自净风机是否开启来控制。目的是验证理论计算和考查不开设备自带局百循环风的节能条件下，可实现所需自净时间要求的换气次数。

三种测试条件下，共进行6次不同工况的测试，测定结果汇总于表2。实测自净时间取从第1分钟开始至连续3次达到5级浓度上限（≤10粒/2.83L或≤3500粒/m³）的那一次所需的分钟数。并以房间各测点中所测自净时间最大的一点为准。自7级上限浓度下降到5级上限浓度的理论自净时间同样列于表中。

表2 实测自净时间

注（1）该工况第4测点曾在第10min出现1次41粒/2.83L，未采用

（2）该工况第5测点曾在第20min出现1次32粒/2.83L，未采用

从上表可见，当灌封机净化系统不开时（即条件a和b），随着室内换气次数的减少，自净时间延长。而当开灌封机净化系统时，即条件c，也有此倾向，但由于灌封机自净系统对室内净化的贡献无法确定，所以不便进行理论计算。

利用图2计算理论自净时间具体结果见表3。

表3 自净时间计算

如果将自7级至5级的自净时间理论值和实测值绘成图3，可见各所测数据均有一定规律，但整个实测7至5级自净换气次数仍低于理论值，同时可见实现20min自净时间，换气次数大约在30次/h。（后面理论计算为27.5次/h）这是因测点中有2点为开灌封机净化系统，显然对降低自净时间有作用，但此一作用具体贡献大小不好估计，从曲线上可见，如此两点上移，则曲线将上移，会和理论曲线更接近。

图3 从7级自净到5级的自净时间

某新建小容量无菌注射剂车间

对于本例，按扩大主流区理论，静态条件下可到达5级的换气次数计算如下：

已知灌封室设计总风量34726m³/h，新风3000m³/h，所以1-S=0.09，Ns按0.1粒/L设计。2名实测人员处于测点下游近回风口处，其发尘量对测点影响可忽略不计，单位容积发尘率为:

按照整理数据时的约定，N应≤10粒/2.83L，取9粒/2.83L（3.2粒/L）。则按照均匀分布计算所需的换气次数为

全部11个风口内过滤器面积为1.17×0.57×8+0.61²×7＝7.94m²

送风口面积未测，一般大1.28倍，则约为10.16m²。

相当于484×484mm过滤器35.3个，则每个风口承担面积为。由文献【1】可知，由涡流区至主流区的引带风量比

同样对于本例，若按照所需自净时间计算所需的换气次数，则洁净度级别提高2个级别（如自7级自净至5级）所需的换气次数计算如下：

已知，t≤20min，则所需最小换气次数为

同理，若只需将洁净度级别提高1级，则n=21次/h。

从以上结果可以认为:

1.  实测数据与计算结果相当接近。

2. 实测数据（除一例特殊）反映换气次数越大，自净时间越短。在一定换气次数下，即使不开灌装机净化系统和室内自循环系统，也实现B级区静态洁净度达到5级要求，达到节能目的。

3. 在同样换气次数下，如36.8次/h，开灌封机净化系统比不开的自净时间要短，说明该运行方式对整个房间有贡献，只是贡献大小不便于确定。

4. 按GMP要求的自净时间不超过20min为基准，若不考虑自净周期的起始浓度限制，则对于灌封机自带净化系统不运行，换气次数36.8次/h的测试工况，尽管实测自净时间满足要求（接近上限），但理论自净时间达不到要求，可见在纯室内系统送风条件下，换气次数宜不小于40次/h，和计算结果相当。

5. 从7级上限浓度开始自净，在上述换气次数下自净时间很短，或者在20min自净条件下实际需要更小的换气次数。

    

   2.2关于某新老头孢无菌粉针灌装室的实例

   本实例为某厂新厂区新建的（已投产）头孢无菌粉针灌装室及其B级走廊，以及该厂旧厂区原头孢无菌粉针灌装室及其B级走廊。

   两处灌装室均安有自循环实现A级的灌装机，并与非灌封操作区上方吊装FFU，并被全封闭垂帘包围，自循环风从上部外侧回风，自灌封区下部自然压出，从而保证垂帘内部灌封区为A级。垂帘外的房间其它区域设有系统送、回风，为B级区。

   A级区面积约占室面积的1/3。

   在灌封室之外的走廊设顶送下回系统，为B级区。

   测定分以下三种条件

   a 关闭灌封机净化系统及吊装FFU，只开房间系统送风（B级区），测定B级区达到5级的自净时间，主要考察在不生产状态下，是否可关闭A级区的所有送风，而仅通过B级区背景环境维持受控环境达到5级要求，从而降低维持环境所需能耗。

   b 关闭房间系统送风（B级区），只开灌封机净化系统及吊装FFU，测定B级区达到5级的自净时间，主要考察当A级区所占房间面积比例较大时，是否仅靠A级区净化送风就可维持周边背景环境达到B级要求。

   c 测定B级走廊（无A级区）达到5级的自净时间

   图4到图8为各工况测定结果。

   
   图5 　新厂区头孢粉针分装间测定结果２（条件２）

   
   图6 新厂区头孢粉针车间Ｂ级走廊测定结果１（条件３）

   
   图7 新厂区头孢粉针车间Ｂ级走廊测定结果２（条件３）

   
   图8 旧厂区某分装间测定结果（条件１）

   
   

   测定及计算结果汇总于表4

   表4 实测及计算自净时间

从以上结果可以认为

1.  和上一实际工程相比，自净时间偏长，且规律性差，主观上认为该厂环境远不如前一个工程，尤其是走廊。

2. 在仅有B区系统运行的条件a下，工况1和5仍表明换气次数加大可降低自净时间，达到40次/h时，从大约7级到大约5级自净时间只有12min，则维持20min的换气次数将有可能在30次左右，和前面的理论计算的27.5次比较接近。

3. 在走廊条件不好的情况下，50次/h时可实现20min自净时间，40次/h则要27min，如果条件好，将会在40～50次之间即40余次实现，这和理论计算吻合。

4. 对于只有A区净化系统运行的工况b，由于A区送风面积占房间面积比例高，达到约1/3，所以自净时间更短，只有6min。

    

   2.3关于某无菌药品无菌室的实测

   本课题于2012年8月测定。该无菌室净高3.2m，面积177m²，其中A级区面积75m²，B级区面积102m²。

   A级区满布高效过滤器，从房间自循环回风。出口风速约0.4m/s，风量约10800m³/h，相当于整个房间（两个区）的190.7次/h换气。

   B级区设11个610mm×610mm高效过滤器送风口，正常运行换气次数42次/h，夜间值班换气次数为22次/h。

   测定分两种条件：

   a、A级区正常运行，考察B级区不同换气次数对两区洁净度和自净时间的影响；

   b、关闭A级区送风，B级区在夜间值班换气次数下运行，对两区洁净度的影响。

   表4  A级区正常运行时，不同换气次数下的B级区洁净度

所有换气次数下，B区皆达标，这本不足为奇，因为相比于上一实例，A级区面积占到全室面积的比例更高，达1/2.38。表中随着换气次数增加，B级区含尘浓度基本相当，甚至略有下降，估计是随着测定时间的延长，室内越来越干净的原因。

图9为自净时间测定结果。

图9 自净时间测定结果（条件１））（换气次数仅为Ｂ级区送风）‍

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图9中两条虚横线分别为7级和5级的浓度上限。可见在各次换气次数下，自净时间约2min。

理论计算是：

查图得nt=550。n_max=190.7+42.3=233次/h，t_min=550/233=2.36min，n_min=190.7+27.5=218.2次/h  ， t_max=550/218.2=2.52min。

与实测结果相当吻合。

表5为对条件b的检验：关闭A区送风，B区只保持最小的值班换气次数和维持室内正压下的两区洁净度结果。

表5 只有B区送值班风（23.8次/h）时的两区洁净度

可见在达标后停止A区送风，仅维持B区23.8次/h送风，保持正压，就可防止外界污染入侵，则两区仍可维持极低含尘浓度。可以预期，即使A区停止送风后长期不送风，只要B区有不多的风，保持住设计的正压（即维持正压风量，仅需几次换气），则洁净度可以保持下去。

3结论

⑴、不同场合的实测结果有共同的规律，说明现行GMP的规定可以执行。

⑵、实测结果和理论分析、计算结果很接近，说明可以通过后者指导实践。

⑶、当A级区基本被围挡起来，其经过B级区的回风或灌封机的回风对B级区的贡献很小时，B级区达到5级洁净度约需40次/h的送风。A级区的贡献作为安全因素考虑。

⑷、B级区从7级到5级的换气次数小于40次/h，或在约40次/h时，自净时间小于20min。

⑸、当A级区送风面积达到室面积1/5以上，其回风自下而上通过B级区，对B级区的贡献较大时，在已有新风保证正压的条件下，B级区不送风也能保证在20min之内自净到5级洁净度。

⑹、在（3）的条件下，B级区可以只保留正压换气次数，在A级区空调净化系统停止运行后，B级区正压换气次数可以维持A、B两区的原有洁净度。

⑺、在新风单独供给条件下，可以用自净器代替系统。

参考文献：

[1］许钟麟.空气洁净技术原理[M].3版.北京：科学出版社，2003:396

本文作者：

 中国建筑科学研究院　冯　昕　许钟麟　张益昭　孙　宁
   江苏吴中医药集团苏州制药厂　翁念慈
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   苏州大冢制药有限公司　付智华

 本文发表于：暖通空调HV&AC　2014年第44卷第2期